繼被諾華“退貨”后，百濟(jì)神州自己也放棄了TIGIT抑制劑歐司珀利單抗。據(jù)百濟(jì)神州有限公司（簡(jiǎn)稱：百濟(jì)神州）官網(wǎng)最新消息顯示，終止抗TIGIT抗體歐司珀利單抗（BGB-A1217）作為肺癌潛在治療方法的臨床開發(fā)項(xiàng)目。截至2024年上半年，百濟(jì)神州在歐司珀利單抗項(xiàng)目中累計(jì)投入為20.9億元。
因可通過(guò)抑制相關(guān)信號(hào)傳導(dǎo)促進(jìn)T細(xì)胞增殖和攻擊腫瘤細(xì)胞的能力，TIGIT單抗一度被視為下一代癌癥免疫治療的靶點(diǎn)。不過(guò)，從目前的進(jìn)展來(lái)看，折戟的不止百濟(jì)神州一家，包括羅氏、百時(shí)美施貴寶、默沙東等在內(nèi)的多家醫(yī)藥巨頭都終止了TIGIT抗體的研發(fā)。
試驗(yàn)或難以達(dá)到總生存期主要終點(diǎn)
百濟(jì)神州最終還是選擇了“放棄”。這一建議來(lái)自于獨(dú)立數(shù)據(jù)監(jiān)查委員會(huì)，百濟(jì)神州表示，依據(jù)預(yù)先計(jì)劃的無(wú)效性分析結(jié)果，獨(dú)立數(shù)據(jù)監(jiān)查委員會(huì)建議終止正在進(jìn)行的三期AdvanTIG-302試驗(yàn)（NCT04746924）。試驗(yàn)的總體有效性和安全性數(shù)據(jù)評(píng)估表明，該研究或難以達(dá)到總生存期主要終點(diǎn)。但同時(shí)，未發(fā)現(xiàn)新的安全信號(hào)?！敖?jīng)慎重考慮，公司決定終止該試驗(yàn)?！?/p>
值得注意的是，該試驗(yàn)已經(jīng)進(jìn)入三期階段，截至2024年上半年，百濟(jì)神州在歐司珀利單抗項(xiàng)目中已累計(jì)投入20.9億元。百濟(jì)神州實(shí)體腫瘤首席醫(yī)學(xué)官M(fèi)ark Lanasa醫(yī)學(xué)博士表示，“我們通過(guò)對(duì)臨床項(xiàng)目的評(píng)估，將資源集中在最具前景的、具有臨床差異化的候選藥物上，同時(shí)慎重考慮降低其他候選藥物優(yōu)先級(jí)?！卑贊?jì)神州同時(shí)表示，前述研究的結(jié)果將在稍后公布，以幫助推進(jìn)科學(xué)研究并加深對(duì)抗TIGIT活性的理解。
在百濟(jì)神州終止臨床試驗(yàn)之前，歐司珀利單抗曾被諾華“退貨”。早在2021年12月，百濟(jì)神州與諾華簽署一份選擇權(quán)協(xié)議，授予諾華一項(xiàng)獨(dú)家的、基于時(shí)間的選擇權(quán)，以使諾華可以通過(guò)行使該選擇權(quán)獲得在若干國(guó)家和地區(qū)開發(fā)、生產(chǎn)和商業(yè)化百濟(jì)神州的在研TIGIT抑制劑歐司珀利單抗（ociperlimab）的獨(dú)家許可。諾華還支付了3億美元現(xiàn)金首付款。但到了2024年7月，百濟(jì)神州就歐司珀利單抗與諾華簽署終止協(xié)議，諾華不再享有選擇權(quán)，百濟(jì)神州重新獲得了開發(fā)、生產(chǎn)和商業(yè)化歐司珀利單抗的全部全球權(quán)利。彼時(shí)，百濟(jì)神州稱雙方終止協(xié)議主要基于戰(zhàn)略和財(cái)務(wù)考量，終止協(xié)議不會(huì)影響公司前期已從諾華收到的3億美元現(xiàn)金首付款，并同時(shí)表示將繼續(xù)推進(jìn)歐司珀利單抗與抗PD-1抗體替雷利珠單抗聯(lián)合用于治療PD-L1高表達(dá)且無(wú)致敏EGFR突變或ALK易位的一線局部晚期、不可切除或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者的三期AdvanTIG-302試驗(yàn)的患者入組。
在簽署終止協(xié)議的同時(shí)，百濟(jì)神州同時(shí)明確，由于治療方式發(fā)生變化，停止一項(xiàng)比較歐司珀利單抗聯(lián)合替雷利珠單抗與度伐利尤單抗在治療同步放化療（cCRT）后Ⅲ期不可切除NSCLC患者的三期AdvanTIG301試驗(yàn)。
另?yè)?jù)百濟(jì)神州財(cái)報(bào)，截至2023年底，百濟(jì)神州與歐司珀利單抗選擇權(quán)、合作和許可協(xié)議相關(guān)的確認(rèn)合作收入為1.92億美元（約合人民幣14.10億元），到2024年底，這一數(shù)字為1826萬(wàn)美元（約合人民幣1.34億元）。
多家企業(yè)折戟
TIGIT是腫瘤治療藥物研發(fā)中的熱門靶點(diǎn)。研究顯示，腫瘤會(huì)利用抑制性TIGIT途徑來(lái)“躲避”免疫系統(tǒng)的攻擊，因此TIGIT單抗可通過(guò)抑制相關(guān)信號(hào)傳導(dǎo)，促進(jìn)T細(xì)胞增殖和攻擊腫瘤細(xì)胞的能力，與PD-1阻斷劑有很好的協(xié)同作用。TIGIT抑制劑也因此被視為繼PD-1、PD-L1之后的下一代腫瘤免疫療法。
正是因?yàn)檫@一潛力，TIGIT吸引了包括羅氏、百時(shí)美施貴寶、默沙東及貝達(dá)藥業(yè)等在內(nèi)的多家醫(yī)藥企業(yè)布局。其中，羅氏最早開始，在發(fā)現(xiàn)該靶點(diǎn)后，便開展了數(shù)十項(xiàng)相關(guān)臨床試驗(yàn)。2021年，羅氏TIGIT單抗tiragolumab還曾被美國(guó)食藥監(jiān)局授予突破性藥物資格，不過(guò)后續(xù)進(jìn)展并不順利，因未達(dá)到預(yù)期效果，羅氏在2024年宣布終止部分TIGIT抗體相關(guān)臨床試驗(yàn)，僅保留了肝癌適應(yīng)癥的相關(guān)研究。
進(jìn)展不順的不止羅氏一家。因安全性問(wèn)題，百時(shí)美施貴寶終止了一項(xiàng)已處于臨床二期的研究；2024年12月，默沙東也宣布正式終止TIGIT單抗Vibostolimab的臨床開發(fā)項(xiàng)目；本土企業(yè)君實(shí)生物在2024年1月發(fā)布公告，收到Coherus關(guān)于終止重組人源化TIGIT單克隆抗體（項(xiàng)目代號(hào)為JS006）許可合作的通知函。許可終止生效后，Coherus不再享有JS006的許可權(quán)利，君實(shí)生物重新獲得開發(fā)、生產(chǎn)和商業(yè)化JS006的全部全球權(quán)利。
雖然失敗的案例不在少數(shù)，不過(guò)依然有企業(yè)還在堅(jiān)持，包括阿斯利康、葛蘭素史克、吉利德等外資醫(yī)藥企業(yè)及澤璟制藥等本土企業(yè)。其中，葛蘭素史克與iTeos Therapeutics公司合作開發(fā)的抗TIGIT單抗藥物belrestotug處于三期臨床研究中。阿斯利康的TIGIT和PD-1的雙抗藥物Rilvegostomig也正在進(jìn)行針對(duì)非小細(xì)胞肺癌、膽道癌等多項(xiàng)適應(yīng)癥的臨床研究。澤璟制藥在研產(chǎn)品ZG005擁有雙靶向阻斷PD-1和TIGIT的作用，也是全球率先進(jìn)入臨床研究的雙靶點(diǎn)特異性抗體藥物之一，已完成Ⅰ期劑量爬坡研究和部分難治腫瘤的擴(kuò)展研究，臨床結(jié)果顯示ZG005具備良好的安全性和抗腫瘤活性。
新京報(bào)記者 張秀蘭
校對(duì) 穆祥桐
